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Fibrillazione atriale: prevenzione della embolia cerebrale o sistemica con inibitori del fattore Xa versus antagonisti della vitamina K


Il trattamento anticoagulante con antagonisti della vitamina K ( VKA ) è volto a prevenire le complicanze tromboemboliche e ha rappresentato la terapia di scelta per la maggior parte delle persone con fibrillazione atriale non-valvolare per molti decenni.
Una nuova classe di anticoagulanti, gli inibitori del fattore Xa, sembrano presentare diversi vantaggi farmacologici e pratici rispetto agli antagonisti della vitamina K.

Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del trattamento con inibitori del fattore Xa, rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K per la prevenzione degli eventi embolici cerebrali o sistemici nelle persone con fibrillazione atriale.

Sono stati selezionati gli studi controllati randomizzati che hanno confrontato direttamente gli effetti del trattamento a lungo termine ( più di 4 settimane ) con inibitori del fattore Xa e antagonisti della vitamina K per la prevenzione della embolia cerebrale e sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale.
Sono stati inclusi pazienti con e senza pregresso ictus o attacco ischemico transitorio ( TIA ).

L'esito primario di efficacia era l'endpoint composito di tutti gli ictus e degli altri eventi embolici sistemici.
Sono stati inclusi i dati di 42.084 partecipanti randomizzati in 10 studi.
Tutti i partecipanti avevano una diagnosi confermata di fibrillazione atriale ( o flutter atriale ) e sono stati ritenuti adatti a una terapia anticoagulante a lungo termine con un antagonista della vitamina K ( Warfarin [ Coumadin ] ) con un target INR ( International Normalised Ratio ) compreso tra 2.0 e 3.0 nella maggior parte dei pazienti.

Gli studi inclusi hanno confrontato direttamente Warfarin con Apixaban [ Eliquis ], Betrixaban, Darexaban, Edoxaban ( Lixiana, Savaysa ), Idraparinux o Rivaroxaban ( Xarelto ).
Quattro studi erano in doppio cieco, 5 parzialmente in cieco ( cioè dosi diverse di inibitore del fattore Xa somministrate in doppio cieco e Warfarin somministrato in aperto ) e 1 era in aperto.
La durata media del follow-up variava da 12 settimane a 1.9 anni.
L’endpoint primario di efficacia composito di tutti gli ictus ( ischemici ed emorragici ) e degli eventi embolici sistemici non del sistema nervoso è stato segnalato in 9 degli studi inclusi ( 40.777 partecipanti ).
Il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha diminuito in modo significativo il numero di ictus e di eventi embolici sistemici rispetto a Warfarin con dose aggiustata ( odds ratio, OR=0.81 ).
Le componenti di questo endpoint composito sono state analizzate anche separatamente: il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha diminuito significativamente sia il numero di ictus ischemici sia quelli emorragici ( OR=0.78 ) e anche il numero di eventi embolici sistemici ( OR=0.53 ).

Tutti gli studi inclusi ( 42.078 partecipanti ) hanno riportato il numero di sanguinamenti maggiori; il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha ridotto significativamente il numero di sanguinamenti maggiori rispetto a Warfarin ( OR=0.89 ).
C’è stata, però, una eterogeneità alta e statisticamente significativa ( I²=81% ) e un'analisi che ha utilizzato un modello ad effetti casuali non ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa nel numero di emorragie importanti ( OR=0.92 ).

L'analisi di sensibilità pre-specificata eseguita escludendo gli studi in aperto ha mostrato che il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha ridotto significativamente il numero di sanguinamenti maggiori rispetto a Warfarin ( OR=0.84 ), ma è stata osservata ancora una moderata eterogeneità ( I²=65% ).

Un'analisi di sensibilità simile compiuta utilizzando un modello ad effetti casuali non ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa nel numero di sanguinamenti importanti nei pazienti trattati con inibitori del fattore Xa ( OR=0.78 ).
Parte della eterogeneità osservata può quindi essere spiegata con l'aumento del rischio di gravi sanguinamenti nel braccio di trattamento con inibitore del fattore Xa nel singolo studio in aperto incluso, che ha esaminato Idraparinux.
Altra eterogeneità potrebbe essere spiegata da differenze nei rischi di sanguinamento basali nei due più grandi studi con Apixaban e Rivaroxaban inclusi in questa revisione.

I dati sulle emorragie intracraniche sono stati riportati in 8 studi ( 39.638 partecipanti ).
Il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha ridotto significativamente il rischio di emorragia intracranica rispetto a Warfarin ( OR=0.56 ).
Ancora una volta, è stata osservata eterogeneità statisticamente significativa ( I²= 60% ).
L'analisi di sensibilità pre-specificata eseguita escludendo lo studio in aperto ha mostrato che il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha ridotto significativamente il numero di emorragie intracraniche rispetto a Warfarin ( OR=0.51 ), senza alcun segno di eterogeneità statistica ( I²=0% ).

Il numero di pazienti che sono morti per tutte le cause è stato riportato in 6 studi ( 38.924 partecipanti ).
Il trattamento con un inibitore del fattore Xa ha ridotto significativamente il numero di decessi per tutte le cause rispetto a Warfarin ( OR=0.88 ).

In conclusione, gli inibitori del fattore Xa hanno ridotto significativamente il numero di ictus e di eventi embolici sistemici rispetto a Warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale.
Gli inibitori del fattore Xa sembrano anche ridurre il numero di sanguinamenti maggiori e di emorragie intracraniche rispetto a Warfarin, anche se la prova di una riduzione dei sanguinamenti maggiori è stata meno significativa.
Non esiste attualmente alcuna prova conclusiva per determinare quale inibitore del fattore Xa sia più efficace e sicuro per il trattamento anticoagulante a lungo termine dei pazienti con fibrillazione atriale, dato che non sono ancora stati eseguiti studi testa a testa dei diversi inibitori del fattore Xa. ( Xagena2013 )

Bruins Slot KM, Berge E, Cochrane Database Syst Rev 2013; 8:CD008980. doi: 10.1002/14651858.CD008980.pub2

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